精誠醫(yī)學情報中心通訊 第8期

藥物警戒系列

第1篇：藥物警戒綜述

藥物警戒一詞，英文是Pharmacovigilance，縮寫為PV，源于古希臘語pharmko(意為藥物)及拉丁詞vigilare(意為警戒)，1974年由法國科學家首次提出這一概念。

一、   藥物警戒的起源及其重要性

人們對藥物帶來的效益和風險的認識，是一個逐漸發(fā)展的過程，從最初的強調藥品的有效性，到對藥品安全性的關注和研究，人們在教訓中總結經驗，在越來越復雜的藥品運用中提高對藥品安全性的警惕。1961年的“反應?！笔录氡卮蠹叶疾荒吧蚰赣H懷孕期間服用沙利度胺治療早期妊娠反應減少嘔吐，導致數千海豹肢嬰兒出生，就是因為該藥在上市前沒有做好充分的臨床研究以及藥品不良反應的監(jiān)測，才導致了這樣的悲劇。1968年WHO啟動國際藥物監(jiān)測合作計劃，提倡建立國家藥物警戒中心，并于2002年在《藥物警戒的重要性：藥品安全性監(jiān)測》中明確指出：藥物警戒是發(fā)現、評價、認識和預防藥品不良作用或其他任何與藥物相關問題的科學和活動。它不僅與藥物治療學、臨床或臨床前藥理學、免疫學、毒理學、流行病學等學科相關，而且還與社會學相關。定義說明藥物警戒貫穿于藥物發(fā)展的始終，即從藥物的研究設計就開始著手直到上市使用的整個過程。^[1]

二、   藥物警戒在歐美藥品監(jiān)管領域的應用

從1974年法國科學家首創(chuàng)藥物警戒一詞至今，藥物警戒的概念經歷了40余年探討和研究，其內容、方法、手段也日漸清晰，一些國家和地區(qū)（如美國和歐盟）已經將藥物警戒引入了藥品監(jiān)管的制度層面，形成了比較完善的藥物警戒法律法規(guī)和技術體系。^[2]

（一）美國

美國主管藥物警戒的機構為美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA），是全球最有權威的藥監(jiān)機構之一，其致力于本國食品、藥品的安全健康發(fā)展，擁有較健全的藥物警戒體系，美國藥物警戒監(jiān)管體系分三個層面：法律，法規(guī)和指南文件，從源頭上保障和促進了藥物警戒工作的實施和開展。在FDA中藥物警戒工作的主要承擔部門為藥品評價和研究中心（CDER），CDER中的監(jiān)測與流行病學辦公室和藥物警戒的關系最為密切，是中心內藥物警戒的主要負責部門；與藥物警戒相關的法律法規(guī)均編錄在美國《聯邦食品、藥品和化妝品法案》和《聯邦法典》第21卷中；FDA發(fā)布了若干指南文件，以指導企業(yè)開展藥物警戒工作，目前FDA已發(fā)布了近30個關于上市后安全工作的指南，用于指導生產企業(yè)如何開展上市后安全工作。例如2009年10月，FDA公布了《風險評估與降低策略（REMS）以及評估和修改的格式和內容》指南，指出REMS的制定應遵守此要求。目前FDA共發(fā)布了5個與REMS相關的指南文件；FDA在2012年3月發(fā)布了《藥物安全信息——FDA與公眾的溝通》指南，以增加向公眾發(fā)布藥品安全信息的公開性和透明度；此外，FDA還分別于2015年4月及2016年9月發(fā)布了《REMS：對行業(yè)的修改和修訂》指南、《FDA在決定一個REMS是否是行業(yè)必要指導的法定因素方面的應用》指南等。^[2]

（二）歐盟

歐盟開展藥物警戒較早,具備比較完善的藥物警戒體系,其藥物警戒體系中，EMA（歐洲藥品管理局）在藥品批準和監(jiān)督方面起關鍵作用，該局下設了7個科學委員會，屬于EMA的分支機構。其中與藥物警戒密切相關的委員會是“藥物警戒和風險評估委員會”，簡稱PRAC。該委員會由各成員國代表、相關領域專家、患者和醫(yī)療專業(yè)人員代表組成，任期3年。委員會負責有關藥物警戒的相關技術工作，提供藥物警戒活動相關問題的建議，以及風險管理系統的建議，并負責監(jiān)督這些風險管理系統的有效性，具體工作內容包括對藥品風險的檢測、評估、最小化和溝通，藥品治療作用、上市后安全性研究的評估，藥物警戒系統的檢查和評估等。歐盟自2010年發(fā)布了多項藥物警戒的法律法規(guī)，并在2012年制定了藥物警戒管理規(guī)范（GVP），旨在明確各項藥物警戒任務的程序和流程，并提高歐盟的藥物警戒活動能力。^[2]

三、   我國藥物警戒的發(fā)展

藥物警戒這個名詞，是2004年9月在上海召開的“首屆藥物警戒和藥物流行病學”研討會上由與會專家首次提出的。在這之前,我國的藥物警戒工作一直是以ADR監(jiān)測的形式進行的。1999年，國家食品藥品監(jiān)督管理總局與衛(wèi)生部聯合正式頒布《藥品不良反應監(jiān)測管理辦法（試行）》，首次立法提出開展不良反應報告和監(jiān)測工作，2001年12月1日起施行的《中華人民共和國藥品管理法》，其中第71條明確規(guī)定“國家實行藥品不良反應報告制度”，從此我國正式依法開展了ADR監(jiān)測工作。2007年11月29日，我國第一屆藥物警戒研討會在北京召開，會議決定在藥物不良反應監(jiān)測體系基礎上建立藥物警戒制度。近十幾年來，我國藥物警戒發(fā)展迅速，全國數百省市都成立了藥品不良反應監(jiān)測機構，藥品不良反應監(jiān)測信息網絡系統也在2011年開始試運行，為深入開展藥品不良反應監(jiān)測工作奠定了基礎。^[3]

藥物警戒和藥物ADR監(jiān)測及藥物上市后再評價有著緊密的聯系，但它們之間并不完全等同。談到藥物警戒，大家總是習慣的將藥物警戒與ADR監(jiān)測劃上等號，事實上藥物警戒是在藥品不良反應監(jiān)測理論和實踐的基礎上發(fā)展起來的，并對藥品不良反應監(jiān)測進行了擴展和充實，逐漸形成自身完整的理論體系。藥物警戒除涵蓋藥物ADR監(jiān)測外，還包括上市后藥物的再評價和藥物ADR的預警。藥物警戒主要是在整個藥物生命周期中對藥物進行包括有效性、安全性及經濟性的評估，指導和監(jiān)督臨床合理用藥，防范藥物不良事件的發(fā)生，并對民眾進行藥物相關知識的普及，全面提高公眾的健康權益，維持社會的和諧穩(wěn)定。藥物ADR監(jiān)測體系、藥物上市后再評價及藥物警戒體系的監(jiān)測范圍及目的也有所不同。藥物ADR監(jiān)測的目的是收集未知的藥物ADR的信號，盡早發(fā)現未能在新藥臨床實驗中發(fā)現的藥物ADR是藥物上市后再評價、藥物警戒的基礎；藥物上市后再評價的目的是評價藥物的效益、危害、有效及風險，以促進其安全合理及有效地應用是藥物ADR監(jiān)測的擴展，是實現藥物警戒目標的有效途徑；藥物警戒體系則是為了監(jiān)測與減少、避免藥源性損害，鼓勵藥物安全、合理和更有效（包括經濟）地使用包含藥物ADR監(jiān)測、上市后藥物的再評價和藥物ADR的預警。針對藥物ADR監(jiān)測體系、藥物上市后再評價及藥物警戒體系的區(qū)別與聯系，我國在建設藥物警戒體系方面也做出了不懈的努力，1998年，我國《藥品生產質量管理規(guī)范》就明確指出制藥企業(yè)應設立投訴與ADR報告制度，一旦遇到重大事件，須及時向有關部門報告。隨后，《藥品管理法》（2001年）、《醫(yī)療機構藥事管理暫行規(guī)定》（2002年）、《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（2003）、《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》（局令第7號，2004年）等一系列法律法規(guī)陸續(xù)頒布，推動了我國藥物警戒的發(fā)展和藥物ADR突發(fā)事件預警機制的建立。2011年，衛(wèi)生部頒布了新的《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》（衛(wèi)生部令81號）在局令第7號文的基礎上，進一步加大了ADR監(jiān)測和監(jiān)管力度，細化了各個條款，為落實藥物ADR監(jiān)測和藥物安全性監(jiān)管提供了依據。^[3]

四、   中國加入ICH后的新發(fā)展

2017年6月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局正式加入國際人用藥品注冊技術要求協調會（ICH），標志著我國藥品標準在國際合作領域邁出重要的一步。從2017年11月開始，ICH工作辦公室協調藥審中心、評價中心人員以及中國藥促會、中國外商投資企業(yè)協會藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會的專家，先后共組織召開了30多次會議，集中研究二級指導原則實施路線圖和時間表，并在此基礎上形成了《關于適用國際人用藥品注冊技術協調會二級指導原則的公告》（2018年第10號），并于2018年1月25日發(fā)布。按照10號公告要求，2018年2月1日起，應完全實施《M4：人用藥物注冊申請通用技術文檔（CTD）》；2018年5月1日起，應完全實施《E2A：臨床研究期間安全數據的管理：快速報告的定義和標準》，部分實施《M1：監(jiān)管活動醫(yī)學詞典（MedDRA）》和《E2B（R3）：臨床安全數據的管理：個例安全報告?zhèn)鬏數臄祿亍罚磁R床研究期間嚴重且非預期的不良反應，按照E2A的要求上報，使用M1 進行編碼，E2B（R3）進行傳輸。2018年7月1日起，應完全實施《E2D：上市后安全數據的管理：快速報告的定義和標準》。2019年7月1日起，將按照E2B（R3）的要求，建好相應信息系統，可接受使用M1進行編碼，E2B（R3）進行傳輸報告的藥品上市后不良反應。2022年7月1日起，所有藥品不良反應都將使用M1進行編碼，E2B（R3）進行傳輸。[4] 同時，為了落實原國家食品藥品監(jiān)督管理總局國家藥品《關于適用國際人用藥品注冊技術協調會二級指導原則的公告》（2018年第10號）的要求，藥品審評中心于2018年4月27日發(fā)布了《藥物臨床試驗期間安全性數據快速報告標準和程序》（簡稱《標準和程序》），隨后，國家藥品監(jiān)督管理局于2018年9月30日發(fā)布《關于藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告-2018年第66號令》。該公告的實施旨在進一步完善藥品不良反應監(jiān)測制度，落實藥品上市許可持有人不良反應監(jiān)測主體責任，提高我國制藥行業(yè)整體藥品安全責任意識和管理水平。此外，該公告的實施也為我國實施ICH指導原則提供政策支持，促進我國藥品不良反應監(jiān)測工作與國際接軌。^[5]

隨著一系列ICH指南文件落地實施，能看出我國正在努力與國際水平對接，相信在未來幾年，藥物警戒將在我國更具現代化、智能化，更好地為我國醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展保駕護航。

參考文獻：

[1]劉巍,陳易新.藥物警戒的概念與起源[J].中國執(zhí)業(yè)藥師,2008,5(07):16-18.

[1]董鐸,吳桂枝,程剛.歐盟新法規(guī)下的藥物警戒制度簡介[J].中國藥物警戒,2012,9(11):662-665.

[2]王濤，王丹，董鐸. 構建中國藥物警戒體系的思考[J]. 中國食品藥品監(jiān)管. 2019.01(180):37-41.

[3]孫巍巍. 我國藥物警戒的研究現狀與發(fā)展[A]. 中國藥學會臨床中藥學專業(yè)委員會.第二屆臨床中藥學大會論文集[C].中國藥學會臨床中藥學專業(yè)委員會:中國藥學會,2018:3.

[4]袁林，張皋彤，孫薔.中國加入ICH 始末及其重要意義[J].中國食品藥品監(jiān)管.2018.9（176）：4-16.

[5]國家藥品監(jiān)督管理局 《關于藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告》政策解讀

編輯：李金鳳、范婷婷、王萍、許慧、景成、劉素平、高妮、趙倩南、李潔云、王瀚輝

郵箱：journal@giantcro.com

【精誠醫(yī)學情報中心】

擁有國內外1600+ 0期、Ⅰ期-Ⅳ期臨床試驗中心的合法病案資料網絡系統；擁有多學科資深藥物、醫(yī)療器械、及科研型(INT)臨床試驗方案設計及配套文件撰寫團隊；16年余的全國范圍藥物、醫(yī)療器械、觀察隊列等臨床試驗資料庫；在腦神經科學、腫瘤、心血管、腎內科、眼科、醫(yī)學美容、精神類等垂直領域具有國內領先地位；擁有豐富的醫(yī)療資源及臨床試驗實踐經驗；中英文文章質控及國、內外知名期刊醫(yī)學論文發(fā)表；CEC、DSMB等委員會運營；第三方獨立判讀中心運營；PV/SUSAR/PSUR/DSUR服務。工作內容包括：

?醫(yī)藥競爭情報收集與分析     

?中、英文文章發(fā)表

?臨床試驗方案及原始病歷、CRF、ICF、IB等設計與撰寫

?研究總結報告撰寫   

?CER服務

?CEC、DSMB等委員會運營

?第三方獨立判定中心運行

?PV/SUSAR/DSUR/PSUR等服務

?醫(yī)藥研發(fā)咨詢

?醫(yī)學監(jiān)查